Depois que uma viagem espacial resulta em desastre, os cinco astronautas presentes na nave ganham habilidades especiais: Reed Richards (Ioan Gruffudd), líder do grupo, passa a ser capaz de esticar seu corpo como borracha, tornando-se o Dr. Fantástico. Sua ex-namorada, Sue Storm (Jessica Alba), ganha o poder de invisibilidade e a capacidade de criar campos de força, tornando-se a Mulher Invisível. Já seu irmão Johnny (Chris Evans) torna-se o Tocha Humana. O piloto Ben Grimm (Michael Chiklis) se transforma em um ser feito de pedra. Por último, o multimilionário Victor Von Doom (Julian McMahon), namorado de Sue e investidor da experiência espacial que se tornou um desastre, torna-se o vilão Dr. Destino, cujo corpo é composto de um metal mais forte que o titânio, capaz de concentrar e disseminar energia elétrica. Aproveitando os novos superpoderes, o grupo se transforma em heróis que defendem Nova York: o Quarteto Fantástico.